3.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen
[Regeling vervallen per 01-07-2007]
1) De te verstrekken chemische, farmaceutische en biologische gegevens bevatten voor
de werkzame stof(fen) en voor het eindproduct alle relevante informatie over de ontwikkeling,
het fabricageprocédé, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen betreffende
de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid, en bevatten een beschrijving van de samenstelling
en de aanbiedingsvorm van het eindproduct.
2) Er worden twee belangrijke informatiereeksen verstrekt, de ene betreffende de werkzame
stof(fen) en de andere betreffende het eindproduct.
3) In deze module wordt bovendien uitvoerige informatie gegeven over de grondstoffen
en basismaterialen die bij de verrichtingen voor de vervaardiging van de werkzame
stof(fen) worden gebruikt en over de hulpstoffen die in de formulering van het eindproduct
zijn opgenomen.
4) Alle procedures en methoden die worden toegepast om de werkzame stof en het eindproduct
te vervaardigen en te controleren worden uitvoerig genoeg beschreven om bij op verzoek
van de bevoegde autoriteit uitgevoerde controles te kunnen worden herhaald. Alle onderzoeksprocedures
zijn in overeenstemming met de stand van de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment
en zijn gevalideerd. Er worden resultaten van validatieonderzoek verstrekt. Indien
de onderzoeksprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving
vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monografieën
en algemene hoofdstukken.
5) De monografieën van de Europese Farmacopee zijn toepasselijk voor alle daarin voorkomende
substanties, preparaten en farmaceutische vormen. Voor de overige substanties kan
elke lidstaat de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven.
Indien echter een materiaal in de Europese Farmacopee of in de famacopee van een lidstaat
is bereid volgens een methode die verontreinigingen kan achterlaten die in de monografie
van de farmacopee niet worden gecontroleerd, moeten deze verontreinigingen en hun
maximale tolerantiewaarden worden vermeld en moet een geschikte testprocedure worden
beschreven.
In gevallen waarin een specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of
in de nationale farmacopee van een lidstaat ontoereikend zou kunnen zijn om de kwaliteit
van de stof te garanderen, kunnen de bevoegde autoriteiten adequatere specificaties
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verlangen. De bevoegde
autoriteiten brengen de voor de farmacopee in kwestie verantwoordelijke autoriteiten
op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt
de autoriteiten van die farmacopee de bijzonderheden van de aangewezen ontoereikendheid
alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties.
Indien de analyseprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving
in elke relevante rubriek vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar
een of meer monografieën en algemene hoofdstukken.
6) Indien grondstoffen en basismaterialen, een of meer werkzame stoffen of een of
meer hulpstoffen noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat
worden beschreven, kan worden aanvaard dat de monografie van een farmacopee van een
derde land wordt gevolgd. In dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie
over, vergezeld van de validatie van de analyseprocedures in de monografie en, indien
van toepassing, van een vertaling.
7) Indien over de werkzame stof en/of een basismateriaal en grondstof of een of meer
hulpstoffen een monografie van de Europese Farmacopee is opgesteld, kan de aanvrager
een geschiktheidscertificaat aanvragen dat, indien het door het Europees Directoraat
voor de geneesmiddelenkwaliteit wordt verleend, in de desbetreffende rubriek van deze
module wordt opgenomen. Deze goedkeuringscertificaten inzake de monografie van de
Europese Farmacopee worden geacht de relevante gegevens van de in deze module beschreven
corresponderende rubrieken te vervangen. De fabrikant geeft de aanvrager schriftelijk
de verzekering dat het fabricageprocédé niet is gewijzigd sinds het verlenen van het
goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit.
8) Voor een duidelijk omschreven werkzame stof kan de fabrikant van de werkzame stof
of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de werkzame stof:
-
i) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocédé,
-
ii) de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage, en
-
iii) de procesvalidatie
als basisdossier werkzame stof rechtstreeks, in een afzonderlijk document aan de bevoegde
autoriteiten zendt.
In dat geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens die laatstgenoemde
nodig kan hebben om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen.
De fabrikant bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij waarborgt dat de verschillende
fabricagepartijen een constante samenstelling zullen hebben en dat hij het fabricageprocédé
of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te
stellen. Documenten en gegevens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke
verandering worden aan de bevoegde autoriteiten verstrekt; deze documenten en gegevens
worden ook aan de aanvrager verstrekt wanneer zij het open gedeelte van het basisdossier
betreffen.
9) Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme
encefalopathieën (materiaal afkomstig van herkauwers): bij elke stap van het fabricageprocédé
toont de aanvrager aan dat het gebruikte materiaal in overeenstemming is met de door
de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren
om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen
tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan. Dat aan genoemde richtsnoeren
wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een door het Europees Directoraat
voor de geneesmiddelenkwaliteit verleend geschiktheidscertificaat inzake de desbetreffende
monografie van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens
te verstrekken die dit bewijzen.
10) Voor vreemd materiaal wordt informatie verstrekt waarin het risico van de potentiële
besmetting met vreemd materiaal wordt beoordeeld, ongeacht of dit niet-viraal of viraal
is, overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren en de desbetreffende algemene monografie
en het algemene hoofdstuk van de Europese Farmacopee.
11) Bijzondere apparatuur die mogelijkerwijs in een fase van het fabricageprocédé
en bij de controleverrichtingen voor het geneesmiddel wordt gebruikt, wordt voldoende
nauwkeurig beschreven.
12) Indien van toepassing en indien noodzakelijk, wordt een CE-markering verstrekt
die uit hoofde van communautaire wetgeving inzake medische hulpmiddelen vereist is.
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:
3.2.1. Werkzame stoffen
3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen
a) Er wordt informatie gegeven over de nomenclatuur van de werkzame stof, waaronder
de aanbevolen algemene internationale benaming (International Non-proprietary Name,
INN), de naam in de Europese Farmacopee (indien van belang) en de chemische naam of
namen.
De structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule
en de relatieve molecuulmassa worden vermeld. Voor biotechnologische geneesmiddelen
worden in voorkomend geval de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa
vermeld.
Er wordt een lijst verstrekt van de fysisch-chemische kenmerken en andere relevante
kenmerken van de werkzame stof, met inbegrip van de biologische activiteit van biologische
geneesmiddelen.
b) In deze bijlage worden onder ‘grondstoffen’ verstaan alle materialen waaruit de
werkzame stof wordt vervaardigd of geëxtraheerd.
Voor biologische geneesmiddelen worden onder ‘grondstoffen’ verstaan alle substanties
van biologische oorsprong, zoals micro-organismen, organen en weefsels van plantaardige
of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma)
van menselijke of dierlijke oorsprong, en biotechnologische celpreparaten (celsubstraten,
ongeacht of zij recombinant zijn of niet, met inbegrip van primaire cellen).
Een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de werkzame stof een biologische
substantie is. Een biologische substantie is een substantie die geproduceerd wordt
door of geëxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling
van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische
proeven, gecombineerd met het productieprocédé en de beheersing ervan.
De volgende geneesmiddelen moeten als biologische geneesmiddelen worden beschouwd:
immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereide
geneesmiddelen, als gedefinieerd in respectievelijk punt 4 en punt 10 van artikel
1; geneesmiddelen waarop deel A van de bijlage bij Verordening (EEG) nr. 2309/93 betrekking heeft; geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, als gedefinieerd in
deel IV van deze bijlage. Alle andere substanties die voor de vervaardiging of extractie
van de werkzame stof(fen) worden gebruikt maar waarvan deze werkzame stoffen niet
rechtstreeks worden afgeleid, zoals reagentia, kweekmedia, serum van kalverfoetussen,
additieven, buffers ten behoeve van chromatografie enz., worden ‘basismaterialen’
genoemd.
3.2.1.2. Fabricageprocédé van de werkzame stof(fen)
a) De beschrijving van het fabricageprocédé van de werkzame stof vormt de verplichting
van de aanvrager voor de vervaardiging van de werkzame stof. Om het fabricageprocédé
en de procesbewaking doeltreffend te beschrijven, wordt passende informatie verstrekt
overeenkomstig de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren.
b) Alle voor de vervaardiging van de werkzame stoffen benodigde materialen worden
vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie
gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie
gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde
gebruik ervan.
De basismaterialen worden vermeld en hun kwaliteit en de controle erop wordt eveneens
gedocumenteerd.
Van elke fabrikant, met inbegrip van loonfabrikanten, worden de naam, het adres en
de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle bij de fabricage en de controles
betrokken voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld.
c) Voor biologische geneesmiddelen gelden de volgende aanvullende eisen:
De herkomst en de bewerking van de grondstoffen wordt beschreven en gedocumenteerd.
Met betrekking tot de specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van
dierlijke spongiforme encefalopathieën moet de aanvrager aantonen dat de werkzame
stof in overeenstemming is met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese
Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme
encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen
ervan.
Wanneer celbanken worden gebruikt, wordt aangetoond dat de celkarakteristieken bij
de overgang naar het productieprocédé en daarna onveranderd zijn gebleven.
De entmaterialen, celbanken, serum- of plasmapools en andere materialen van biologische
oorsprong en, indien mogelijk, de materialen waaruit deze zijn verkregen, worden onderzocht
op vreemd materiaal.
Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is,
mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling
van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit
moet worden aangetoond.
Indien mogelijk vindt de productie van vaccins plaats met behulp van een zaailotsysteem
en op basis van bekende celbanken. Voor bacteriële en virale vaccins worden de kenmerken
van het infectieuze materiaal bij het entmateriaal aangetoond. Daarnaast wordt voor
levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken bij het entmateriaal
aangetoond; als dit niet afdoende kan gebeuren, worden de verzwakkingskarakteristieken
ook tijdens de productiefase aangetoond.
Voor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmiddelen worden de
herkomst en de criteria en procedures voor verzameling, vervoer en bewaring van de
grondstof overeenkomstig deel III van deze bijlage beschreven en gedocumenteerd.
De fabricagefaciliteiten en -uitrusting worden beschreven.
d) In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over bij elke cruciale stap uitgevoerde
controles en acceptatiecriteria, over de kwaliteit en de controle van tussenproducten
en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken.
e) Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is,
mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling
van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit
wordt aangetoond in de rubriek betreffende de virale veiligheidsbeoordeling.
f) De belangrijke wijzigingen van het fabricageprocédé tijdens de ontwikkeling en/of
de vervaardiging op de fabricagelocatie van de werkzame stof worden beschreven en
besproken.
3.2.1.3. Typering van de werkzame stoffen
Er worden gegevens verstrekt waaruit de structuur en andere kenmerken van de werkzame
stof(fen) blijken.
Ook wordt de structuur van de werkzame stof(fen) bevestigd op basis van fysisch-chemische
en/of immunochemische en/of biologische methoden, en wordt informatie verstrekt over
verontreinigingen.
3.2.1.4. Controle van de werkzame stoffen
Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties die gebruikt worden voor
de routinecontrole van de werkzame stoffen, alsook een motivering van de keuze voor
deze specificaties, analysemethoden en hun validatie.
Ook worden de resultaten gegeven van controles van afzonderlijke partijen die tijdens
de ontwikkeling zijn gefabriceerd.
3.2.1.5. Referentienormen of -materialen
De referentiepreparaten en -normen worden gedetailleerd aangeduid en beschreven. In
voorkomend geval wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese
Farmacopee gebruikt.
3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof
De verpakking en het sluitsysteem of de sluitsystemen worden beschreven, waarbij hun
specificaties worden vermeld.
3.2.1.7. Houdbaarheid van de werkzame stoffen
a) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten
worden samengevat.
b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van
informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen
en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven.
c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden
verstrekt.
3.2.2. Eindproduct
3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct
Het eindproduct en de samenstelling ervan worden beschreven.
Deze informatie omvat een beschrijving van de farmaceutische vorm en samenstelling,
met alle bestanddelen van het eindproduct, de hoeveelheden ervan per eenheid en de
functie van de bestanddelen, van:
-
– de werkzame stof(fen),
-
– het bestanddeel of de bestanddelen van de hulpstoffen, ongeacht de aard ervan en de
gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen,
stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaak- en geurstoffen enz.,
-
– de bestanddelen van het omhulsel van het geneesmiddel die met het middel worden ingenomen
of anderszins aan de patiënt worden toegediend (harde capsules, zachte capsules, capsules
voor rectale toediening, dragees, met films omhulde dragees enz.).
Deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over het soort verpakking
en, in voorkomend geval, over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent
instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met
het geneesmiddel zullen worden verstrekt.
Onder ‘algemeen gebruikelijke termen’ ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen
worden, onverminderd de overige gegevens bedoeld in artikel 8, lid 3, onder c) van
richtlijn 2001/83, verstaan:
-
– bij substanties die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in
de nationale farmacopee van een van de lidstaten voorkomen: de hoofdbenaming in de
titel van de desbetreffende monografie, waarbij naar de betrokken farmacopee wordt
verwezen,
-
– bij andere substanties: de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene
internationale benaming (INN) of, zo deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming;
substanties zonder algemene internationale benaming en zonder exacte wetenschappelijke
benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging,
zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden,
-
– bij kleurstoffen: het ‘E-nummer’, zoals dat aan deze stoffen is toegekend bij Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen
van de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om
deze te kleuren en/of Richtlijn 94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad van 30 juni 1994 inzake kleurstoffen die in
levensmiddelen mogen worden gebruikt.
Ter aanduiding van de ‘kwantitatieve samenstelling’ van de werkzame stof(fen) van
de eindproducten wordt, naar gelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame
stof het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij
per doseringseenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.
Werkzame stoffen die aanwezig zijn in de vorm van verbindingen of derivaten, worden
kwantitatief aangeduid volgens hun totale gewicht, en indien nodig of relevant, volgens
het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen van het molecule.
Voor geneesmiddelen die een werkzame stof bevatten waarvoor in een lidstaat voor het
eerst een aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend,
wordt de kwantitatieve opgave van een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch
uitgedrukt in termen van het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen in
het molecule. Voor alle geneesmiddelen waarvoor later in de lidstaten een vergunning
wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame stof op
dezelfde wijze aangegeven.
Voor substanties die niet moleculair kunnen worden gedefinieerd, worden eenheden van
biologische activiteit gebruikt. Indien de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale
eenheid van biologische activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Indien
geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit
zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit
van de substanties door, in voorkomend geval, de eenheden van de Europese Farmacopee
te gebruiken.
3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling
In deze rubriek wordt informatie gegeven over onderzoeken die in de ontwikkelingsfase
zijn uitgevoerd om vast te stellen dat de doseringsvorm, de formulering, het fabricageprocédé,
het sluitsysteem van de verpakking, de microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwijzingen
passend zijn voor het in het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel
brengen vermelde beoogde gebruik.
In deze rubriek worden niet de overeenkomstig de specificaties uitgevoerde routinecontroles
beschreven. De cruciale parameters van de formulering en de eigenschappen van het
procédé die de reproduceerbaarheid van fabricagepartijen, de prestaties van het geneesmiddel
en de kwaliteit van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, worden aangeduid en beschreven.
Voor aanvullende ondersteunende gegevens wordt in voorkomend geval verwezen naar de
desbetreffende rubrieken van module 4 (verslagen van niet-klinische onderzoeken) en
module 5 (klinische onderzoeken) van het aanvraagdossier voor een vergunning voor
het in de handel brengen.
a) Er wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van de werkzame stof met
hulpstoffen en de van wezenlijk belang zijnde fysisch-chemische kenmerken van de werkzame
stof die de prestaties van het eindproduct kunnen beïnvloeden of de onderlinge verenigbaarheid
van verschillende werkzame stoffen in geval van combinatieproducten.
b) Er wordt documentatie opgenomen over de keuze van de hulpstoffen, in het bijzonder
in verband met de functies en de concentratie van de verschillende hulpstoffen.
c) De ontwikkeling van het eindproduct wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden
met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik.
d) Eventuele overmaten in de formulering(en) moeten worden gerechtvaardigd.
e) Ten aanzien van de fysisch-chemische en biologische kenmerken wordt elke parameter
die van belang is voor de prestatie van het eindproduct behandeld en gedocumenteerd.
f) Er wordt informatie verstrekt over de selectie en de optimalisering van het fabricageprocédé
en over verschillen tussen de fabricageprocédés die zijn gebruikt voor de vervaardiging
van cruciale klinische fabricagepartijen en het procédé dat wordt gebruikt voor de
vervaardiging van het voorgestelde eindproduct.
g) Er wordt documentatie opgenomen over de geschiktheid van de voor opslag, verzending
en gebruik van het eindproduct gebruikte verpakking en het sluitsysteem ervan. Mogelijk
moet ook aandacht worden besteed aan een mogelijke interactie tussen het geneesmiddel
en de verpakking.
h) De microbiologische eigenschappen van de doseringsvorm in verband met niet-steriele
en steriele producten moeten in overeenstemming zijn met de Europese Farmacopee en
worden volgens de voorschriften ervan gedocumenteerd.
i) Om passende en ondersteunende informatie voor de etikettering te verstrekken, wordt
documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van het eindproduct met oplosmiddelen
voor reconstitutie of met toedieningshulpmiddelen.
3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct
a) De krachtens artikel 8, lid 3, onder d) van richtlijn 2001/83, bij de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen gevoegde beschrijving
van de fabricagewijze geeft een adequate synopsis van de aard van de verrichte handelingen.
Hiertoe bevat de beschrijving ten minste het volgende:
-
– een vermelding van de verschillende fabricagestappen, met inbegrip van de procesbewaking
en de daarbij geldende acceptatiecriteria, zodat beoordeeld kan worden of de voor
de vervaardiging van de farmaceutische vorm gebruikte procédés niet kunnen leiden
tot kwaliteitsverlies van de bestanddelen,
-
– in geval van continuproductie: alle bijzonderheden over de waarborgen voor de homogeniteit
van het eindproduct,
-
– experimentele onderzoeken die, indien een niet-standaardfabricagemethode is toegepast
of indien dit essentieel is voor het product, van het fabricageprocédé valideren,
-
– voor steriele geneesmiddelen: de bijzonderheden van de gebruikte sterilisatieprocédés
en/of aseptische procedures,
-
– een gedetailleerde samenstelling van de fabricagepartij.
Van elke fabrikant, met inbegrip van toeleveranciers, worden de naam, het adres en
de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties
en faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken.
b) Er worden gegevens verstrekt over de controles van tussenproducten die tijdens
het fabricageprocédé kunnen worden verricht om de consistentie van het productieprocédé
te waarborgen.
Deze controles zijn essentieel om te verifiëren dat het geneesmiddel met de formule
overeenkomt wanneer de aanvrager bij wijze van uitzondering voor de controle van het
eindproduct een analysemethode voorstelt die niet de kwantitatieve analyse van alle
werkzame stoffen (of van alle bestanddelen van de hulpstof waarvoor dezelfde eisen
gelden als voor de werkzame stoffen) omvat.
Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van
het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald
door de wijze van vervaardiging.
c) De validatieonderzoeken naar de cruciale stappen of de kritische kwantitatieve
analyses die tijdens het fabricageprocédé zijn uitgevoerd, worden beschreven en gedocumenteerd
en de resultaten ervan worden opgenomen.
3.2.2.4. Controle van de hulpstoffen
a) Alle voor de fabricage van de hulpstoffen benodigde materialen worden vermeld,
met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven
over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven
waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik
ervan.
De kleurstoffen moeten in alle gevallen voldoen aan de eisen van de Richtlijnen 78/25/EEG en/of 94/36/EG. Bovendien moeten de kleurstoffen voldoen aan de in Richtlijn 95/45/EG, als gewijzigd, vastgestelde zuiverheidseisen.
b) Van elke hulpstof worden de specificaties en hun motiveringen vermeld. De analyseprocedures
worden beschreven en naar behoren gevalideerd.
c) Specifieke aandacht wordt besteed aan hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong.
Ten aanzien van specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke
spongiforme encefalopathieën toont de aanvrager ook voor hulpstoffen aan dat het geneesmiddel
vervaardigd is in overeenstemming met de door de Commissie in het Publicatieblad van
de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke
spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de
aanpassingen ervan.
Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur)
een goedkeuringscertificaat inzake de desbetreffende monografie inzake overdraagbare
spongiforme encefalopathieën van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke
gegevens te verstrekken die dit bewijzen.
d) Nieuwe hulpstoffen
Van hulpstoffen die voor de eerste keer in een geneesmiddel worden gebruikt of die
via een nieuwe wijze van toediening worden gebruikt, worden alle bijzonderheden gegeven
betreffende de fabricage, de typering en de controles, waarbij wordt verwezen naar
niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid, overeenkomstig
de eerder beschreven vorm voor werkzame stoffen.
Er wordt een document met de uitvoerige chemische, farmaceutische en biologische informatie
ingediend. Deze informatie wordt weergegeven in de volgorde die is aangegeven in de
rubriek van module 3 betreffende de werkzame stoffen.
De informatie over nieuwe hulpstoffen kan worden weergegeven als op zichzelf staand
document in de in de vorige alinea’s beschreven vorm. Indien de aanvrager niet de
fabrikant is van de nieuwe hulpstof, wordt het genoemde op zichzelf staande document
aan de aanvrager ter beschikking gesteld zodat hij dit kan indienen bij de bevoegde
autoriteit.
In module 4 van het dossier wordt aanvullende informatie over onderzoeken naar de
toxiciteit van de nieuwe hulpstof opgenomen.
Klinische onderzoeken worden beschreven in module 5.
3.2.2.5. Controle van het eindproduct
Voor de controle van het eindproduct worden onder een fabricagepartij van een geneesmiddel
verstaan alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm die zijn vervaardigd van
dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks
fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu productieproces,
alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn vervaardigd.
Tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, mogen de maximaal aanvaardbare afwijkingen
van de werkzame stoffen in het eindproduct op het moment van de fabricage niet meer
bedragen dan ± 5 %.
Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties, de keuze voor deze specificaties
wordt gemotiveerd (op het moment van in de handel brengen en tijdens de houdbaarheidstermijn)
en er wordt uitvoerige informatie gegeven over de analysemethoden en hun validatie.
3.2.2.6. Referentienormen of –materialen
De voor de controle van het eindproduct gebruikte referentiepreparaten en -normen
worden aangeduid en uitvoerig beschreven, indien deze niet eerder in de rubriek betreffende
de werkzame stof zijn opgenomen.
3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct
De verpakking en het sluitsysteem worden beschreven, waarbij alle materialen van de
primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De specificaties omvatten
een beschrijving en aanduiding. Methoden (met validatie) die niet in een farmacopee
zijn opgenomen worden in voorkomend geval bijgesloten.
Voor niet-functionele materialen van de buitenverpakking volstaat een beknopte beschrijving.
Over functionele materialen van de buitenverpakking wordt aanvullende informatie verstrekt.
3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct
a) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten
worden samengevat.
b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van
informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen
en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven; voor
vaccins wordt, waar nodig, informatie over de cumulatieve houdbaarheid verstrekt.
c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden
verstrekt.